Sam Winchester ha fatto del suo meglio per fuggire dal misterioso e drammatico destino della sua famiglia. A differenza del fratello maggiore Dean, Sam rifiuta l'ossessione del padre nella ricerca della forza demoniaca che ha reclamato la vita della loro madre Mary. Cercando di mettere più distanza possibile fra di se e la sua famiglia, Sam se ne va di casa dopo il liceo per andare al collage. La sua nuova vita include una bellissima ed amata ragazza, Jessica e l'ambizione di Dean, invece, segue un diverso sentiero, seguendo il padre John negli "affari di famiglia". Quando Dean arriva davanti alla porta di Sam con la notizia della scomparsa di loro padre, Sam non ha altra scelta che mettere da parte i propri piani e unirsi a Dean nella ricerca. Dopo quattro anni due fratelli devono imparare a conoscersi di nuovo nonostante la loro rivalità fraterna sempre fra di loro. Nonostante la strana infanzia che hanno condiviso, i due ragazzi hanno una diversa visione del mondo. Dean idealizza ancora John e anche se spesso appare determinato e senza paura, in realtà è tormentato dai ricordi della violenta morte della madre. Sam era troppo piccolo per ricordare la terribile notte in cui Mary morì e non ha mai pienamente accettato il cammino che il padre ed il fratello hanno seguito. Un misterioso messaggio telefonico inviato da John, conduce i fratelli Winchester in una città della California dove si sono verificate una serie di morti inspiegabili. Quando Dean arriva davanti alla porta di Sam con la notizia della scomparsa di loro padre, Sam non ha nessuna altra scelta che mettere da parte i propri piani e unirsi a Dean nella ricerca. Dopo quattro anni due fratelli devono imparare a conoscersi di nuovo nonostante la loro rivalità fraterna sempre fra di loro. Nonostante la strana infanzia che hanno condiviso, i due ragazzi hanno una diversa visione del mondo. Dean idealizza ancora John e anche se spesso appare determinato e senza paura, in realtà è tormentato dai ricordi della violenta morte della madre. Sam era troppo piccolo per ricordare la terribile notte in cui Mary morì e non ha mai pienamente accettato il cammino che il padre ed il fratello hanno seguito. Un misterioso messaggio telefonico inviato da John, conduce i fratelli Winchester in una città della California dove si sono verificate una serie di morti inspiegabili. Ben presto si troveranno faccia a faccia con la leggenda locale della Signora in Bianco, un fantasma e bellissima autostoppista che vaga di notte per le strade della contea adescando giovani uomini. Nonostante non trovino il loro padre, Dean e Sam trovano il suo diario e cercano di usare le note al suo interno per scoprire un modo con cui distruggere lo spirito. Uniti da tragedie e sangue della loro pericolosa missione, i due fratelli viaggiano dal Colorado al Nebraska fino ad un isolato lago del Wisconsin, incontrando creature che la maggior parte della gente crede esistere solo nelle leggende popolari, nelle superstizioni e negli incubi - la terrificante Bloody Mary, la brutale bestia conosciuto come Wendigo, l'uomo con l'uncino e l'oscuro Fantasma Viaggiatore che causa disastri aerei. Mentre seguono gli indizi presi dal diario del padre, i due fratelli si rendono conto che egli gli ha passato tutta la sua conoscenza accumulata durante i passati 20 anni. Quello che però non capiscono è perchè sia svanito e li abbia lasciati soli. Seguendo la crociata del padre, Dean e Sam danno la caccia a demoni che minacciano gli innocenti nei più bui angoli d'America. Andando su e giù sulle solitarie e misteriose strade dello stato nella loro Chevy Impala del '67, i fratelli Winchester cercano disperatamente il loro padre scomparso  e danno la caccia ad ogni demoniaca forza sovrannaturale che incontrano sulla loro strada.

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